Для пациента и его родственников

Какая гипотеза лежит в основе механизмов развития депрессии? Какой механизм действия антидепрессантов?

Прошло более 50 лет с тех пор, как была сформулирована моноаминовая гипотеза депрессии. Гипотеза моноаминов предполагает, что у пациентов с депрессией концентрация серотонина, норадреналина и дофамина снижена (Bunney WE, Jr, Davis JM., 1965). Две основные линии доказательств привели к развитию моноаминовой гипотезы: влияние резерпина на серотонин и катехоламины; и фармакологические механизмы действия антидепрессантов. Резерпин — алкалоид, извлеченный из Rauwolfia serpentina , использовался для лечения гипертонии с 50-х годов прошлого века; однако, при этом он способствовал появлению депрессии у некоторых пациентов. Депрессия, вызванная резерпином, исчезала после прекращения лечения и после отдыха или терапии электрошоком (Muller J., et.al., 1955). Было обнаружено, что резерпин ингибирует везикулярный переносчик моноаминов и, как следствие, истощает запасы моноаминов в мозге (т.е. серотонина и катехоламинов), что послужило доказательством роли серотонина, норадреналина и дофамина в механизме развития депрессии (Weiner N, et.al., 1972). Вторая линия доказательств была основана на основных фармакологических механизмах действия ингибиторов моноаминоксидазы (МАО) и трициклических антидепрессантов. Например, антидепрессанты в первую очередь нацелены на моноаминовые нейротрансмиттеры (т.е. серотонин, норадреналин и дофамин), пытаясь увеличить присутствие этих моноаминовых нейротрансмиттеров в синаптическом пространстве для активации постсинаптических рецепторов. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина , которые были разработаны позже, подтвердили гипотезу моноаминов. В то же время было показано, что истощение моноаминов у здоровых людей не вызывало симптомов депрессии (Salomon R., et.al., 1997). . Таким образом, пересмотренная гипотеза моноаминов предполагает, что истощение запасов моноаминов может играть скорее модулирующую роль, так что оно влияет на другие нейробиологические системы (например, внутриклеточную передачу сигналов или другие системы нейротрансмиттеров и нейропептидов) или должно присутствовать в контексте стрессоров. В результате открытия и хлорпромазина для лечения шизофрении усилился поиск более мощных антипсихотиков. Многие из этих новых соединений были молекулярно модифицированы по сравнению с классической антигистаминной структурой. В частности, одно соединение, G22355 (имипрамин), было получено из прометазина путем замены серного мостика фенотиазинового кольца этиленовым мостиком. Geigy Chemical Corp поставила имипрамин, синтезированный Хафлигером и Шиндером, доктору Роланду Куну для испытаний на психиатрических пациентах. Несмотря на то, что имипрамин не проявлял антипсихотических свойств у пациентов с шизофренией, Кун обнаружил, что имипрамин вызывает заметные улучшения у пациентов, страдающих тяжелой депрессией. В эссе, написанном Куном (1958), он утверждает: «Они начинают какую-то собственную деятельность, снова ищут контакта с другими людьми, начинают развлекаться, принимать участие в играх, становятся веселее и снова могут смеяться». … Больные чувствуют себя значительно лучше, исчезает утомляемость, исчезает чувство тяжести в конечностях, а чувство стеснения в груди сменяется чувством облегчения» (с. 459). Кун также заявил, что у 500 пациентов, принимавших имипрамин, не было зарегистрировано серьезных побочных эффектов, что является значительным улучшением по сравнению с ингибиторами МАО. Компания Eli Lilly в 70-хх годах ХХ века начала разработку лигандов, которые избирательно ингибировали обратный захват серотонина транспортерами серотонина и в результате увеличивали концентрацию серотонина в синаптической щели для дальнейшей стимуляции постсинаптических серотониновых рецепторов. В 1974 году был опубликован первый отчет о селективном ингибиторе обратного захвата серотонина — флуоксетине.